《中国医药论坛报》—最新网络生物学研究揭示麝香保心丸作用机制

本文发表于《中国医药论坛报》 作者:第二军医大学  柳润辉 日期:2017.4.6
 
       编者按:中医药是我国的民族瑰宝,具有十分悠久的历史。麝香保心丸源自宋代名方苏合香丸,在治疗冠心病、心绞痛方面具有明确的临床疗效。近年来,随着对麝香保心丸的深入研究,其主要有效成分也逐渐明晰。然而,由于中药复方制剂具有多靶点、多作用途径的特点,因此阐明其具体作用机制仍是一个巨大的挑战。第二军医大学张卫东教授课题组运用系统生物学技术,如基因组学、代谢组学、网络生物学等对麝香保心丸展开了深入的研究,并率先提出了基于生物分子网络的中药药理学研究策略,最新成果于2017年3月8日发表于自然出版社旗下的“科学报告”杂志[Scientific Reports 7,Article number:43632(2017)],我们邀请该文章的作者之一——第二军医大学柳润辉教授,对他们的研究成果进行简要解读。
 
 
       心血管疾病(CVD)是一组疾病,主要包括冠心病、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌纤维化、脑血管疾病、外周动脉疾病、先天性心脏病、深静脉血栓。和常见的急性病(如流感)比较,一些复杂的慢性疾病(如CVD)目前并不能完全治愈,应用药物治疗的主要目的是调节病理状态、控制病情进展和减轻症状。麝香保心丸(SBP)的主要成分是麝香、蟾酥、人参提取物、苏合香、牛黄、肉桂、冰片等,其可以发挥调节血脂、保管血管内皮、抑制血管壁炎症、稳定易损斑块等作用,对心肌缺血引起的心绞痛、胸闷及心肌梗死具有显著疗效。
       虽然目前麝香保心丸已被广泛地应用于CVD相关的治疗,且在治疗过程中显示了很好的疗效,但是其作用机制一直没有明确。我们通过一系列的研究,不仅明确了麝香保心丸的入血成分及作用通路,而且也从分子网络调控层面诠释了传统中药的科学内涵,为麝香保心丸治疗CVD奠定了坚实的理论基础。
 
代谢组学研究:明确了麝香保心丸入血成分及作用通路
      既往本团队采用代谢组学技术,如液相色谱、质谱光谱等不同手段,鉴定出了麝香保心丸的21种入血成分,包括17个原型成分和4个代谢物,所有被观察到的成分均通过美国国家标准技术研究所在线图书馆确认。本团队还采用高效液相色谱及蒸发光散射检测方法建立了麝香保心丸的化学指纹,定量了组方的七种主要挥发物,如冰片、肉桂醛、肉桂酸等成分。以上成果可以帮助制定中药复方标准,开展中药复方质控和药物质量评价工作。
       我们利用心肌梗死模型研究,在超急性心肌梗死大鼠的血清中鉴定出14种生物标志物,通过一级质谱和二级质谱与网上数据库进行比对后确认,其中11个上调的生物标志物提示急性心肌梗死的发生、发展与炎症、组织肥大和氧化损伤密切相关。麝香保心丸可通过调控甾体类激素,如肾上腺酮、醛固酮、氢化可的松和肾上腺素水平,影响与组织肥大相关的代谢通路,从而保护受损心脏。
        此外,我们还采用偏最小二乘判别分析(PLS-DA)方法对超急性心肌梗死动物模型进行研究后发现,麝香保心丸可改善与能量代谢相关的生物标志物,如肌酐、尿苷、谷氨酸盐、草酰琥珀酸和烟酰胺单核苷酸的水平,通过调节能量代谢通路,对心肌梗死产生长期的治疗作用。
 
最新研究:从分子网络调控层面诠释传统中药的科学内涵
       最新发布的研究采用网络生物学方法,通过计算药物对疾病网络的作用得分,进一步分析得分的显著性,来说明麝香保心丸治疗冠心病、心绞痛的有效性,同时计算疾病或药物对信号通路的影响得分,来确定起显著作用的信号通路,从而揭示麝香保心丸治疗冠心病的作用。
结果(表1)发现,麝香保心丸组分对522个靶基因有调控作用,而其入血成分对113个基因具有调控作用。麝香保心丸组分及入血成分对冠心病网络的疗效影响分值分别为0.4452和0.1138,Z评分分别为12.1930和7.7493,即提示麝香保心丸对冠心病具有显著治疗作用。
 
表1 麝香保心丸组分与麝香保心丸入血成分对心血管疾病的疗效评分
名称
靶基因数目
疗效评分
Z评分
麝香保心丸组分
522
0.4452
12.1930
麝香保心丸入血成分
113
0.1138
7.7493
 
       麝香保心丸及其入血成分可通过干预冠心病相关的13条通路(表2),发挥调节血管扩张或收缩、改善心肌肥厚、影响血小板激活、增加红细胞浓度并影响造血、改善血管重塑、调节血小板生成素水平、影响血管内皮细胞生成及迁移、调节免疫反应及炎症等诸多作用,最终达到治疗冠心病、心绞痛的目的。
 
表2  麝香保心丸及其入血成分干预心血管疾病的13条通路
通路编号
通路名称
与心血管疾病的相关性
1
AT1R通路
血管舒张与心肌肥大
2
SPPA通路
血管收缩与血小板激活
3
EPO通路
增加红细胞
4
HIF通路
血管重建与促血小板生成素
5
IL-4通路
协同造血
6
IL-6通道
协同造血
7
Cardiacegf通路
心脏扩大与血管紧缩素
8
TPO通路
促血小板生成
9
Angiopoietinreceptor通路
血管生成素
10
S1P-S1P1通路
诱导内皮细胞
11
VEGFR1通路
血管内皮生长因子受体
12
Lymphangiogenesis(淋巴管)通路
血管生成
13
Hematopoiesis-STAT3靶标
造血
 
       免疫印迹试验提示,麝香保心丸组分及其入血成分通过上调环氧合酶(COX-2)水平、下调细胞间黏附分子-1(ICAM-1)水平,来发挥血管舒张功能和抗炎作用,从而具有治疗心血管疾病的疗效。
       研究还发现,麝香保心丸治疗冠心病的药效物质主要为入血成分,药物作用于疾病时,并不是全部作用于疾病的直接致病基因,而是通过网络的形式来对基因进行调控,最终达到治疗的目的。
 
小结
       总之,心血管疾病病因复杂,治疗靶点和通路较多。中医药通过多成分、多渠道、多靶点整体有机地管理疾病,使其非常适用于心血管疾病的治疗。此项最新研究从分子网络调控层面诠释了传统冠心病治疗药物麝香保心丸的作用靶点及相关作用通路,为此传统中药的临床应用提供了最新证据支持。未来可以从分子网络调控的层面开展更多研究,阐明中药的作用机制,给更多中药提供有益的启示和借鉴,积极推动中药全球化和现代化的进程。


 
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